Un raro evento astronomico, la Superluna, ha innescato un gene latente nell'essere umano, trasformando la popolazione mondiale in lupi mannari per una notte intera. A un anno di distanza da questo evento, il mondo è ancora in preda al caos. Durante quella lunga notte, migliaia di persone hanno perso la vita. Ora, con l'arrivo di una nuova Superluna, il pianeta si prepara a un'altra notte di terrore. La popolazione mondiale si barrica nelle proprie case, munita di armi e trappole, mentre l’esercito cerca di contenere gli individui già colpiti dal gene, cercando di trovare una soluzione per invertire la mutazione. Wesley Marshall (Frank Grillo), un ex soldato ed esperto biologo molecolare, vive con la cognata Lucy (Ilfenesh Hadera) e sua figlia Emma (Kamdynn Gary). Nonostante la paura, Lucy convince Wesley a tornare al laboratorio dove stanno sviluppando un siero, chiamato "Moonscreen", progettato per proteggere le persone dalla trasformazione. Ma la situazione va fuori controllo quando il dottor Aranda (Lou Diamond Phillips), uno degli scienziati, viene esposto alla luce della luna e subisce la mutazione.